作為第一個(gè)被批準(zhǔn)治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的療法，反義寡核苷酸藥物諾西那生鈉注射液是基礎(chǔ)護(hù)理的重要構(gòu)成，自2016上市以來(lái)已在全球得到應(yīng)用，對(duì)不同個(gè)體用藥安全性和療效的長(zhǎng)期證據(jù)仍在不斷積累。最近國(guó)際期刊J Neuromuscul Dis報(bào)告了來(lái)自SMArtCARE注冊(cè)平臺(tái)，該藥物治療不需臥床SMA患者的3年結(jié)果，顯示運(yùn)動(dòng)功能的持續(xù)改善。

研究方法概述

SMArtCARE平臺(tái)由德國(guó)、澳大利亞、瑞士的共58家神經(jīng)肌肉病中心參與，至2021年11月的統(tǒng)計(jì)顯示，已注冊(cè)有接受不同治療、年齡各異的5q-SMA患者1190例。為在患者常規(guī)就診期間收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)，開(kāi)始治療的兩個(gè)月后，接受諾西那生鈉（Nusinersen）治療的患者將每四個(gè)月到訪門(mén)診，中心采取符合SMA國(guó)際管理共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)化病例模板，重點(diǎn)評(píng)價(jià)患者運(yùn)動(dòng)功能；因?yàn)檫@項(xiàng)評(píng)價(jià)并非強(qiáng)制性的，難免有患者數(shù)據(jù)不齊全。

所有納入此次分析的患者在初始治療時(shí)都仍有獨(dú)立步行能力，相當(dāng)于SMA-3的表型但排除失去運(yùn)動(dòng)功能的患者；以18歲為年齡界線，分為兒童組和成年組。獨(dú)立步行能力按WHO標(biāo)準(zhǔn)定義，即在無(wú)任何人或物的幫扶下，能保持背部挺直地行走5步。主要分析指標(biāo)為6分鐘步行距離(6MWT)，在患者進(jìn)行步行測(cè)試前要求至少休息了10分鐘，以≥30m為達(dá)到臨床意義。同時(shí)還安排了HFMSE運(yùn)動(dòng)量表和RULM上肢測(cè)試。HFMSE包括33項(xiàng)，66分為最高分，代表運(yùn)動(dòng)功能最好，≥3分的變化即有臨床意義。RULM包括20項(xiàng)，關(guān)注上肢功能的評(píng)價(jià)，總分37，≥2分即有臨床意義。隨著治療時(shí)間增加，還將評(píng)估患者對(duì)呼吸支持或鼻飼管的需求，以及疲勞、死亡等的發(fā)生情況。

最終來(lái)自38家中心的231例患者被納入分析。成年組患者開(kāi)始接受治療的平均年齡接近37歲，但他們的平均發(fā)病年齡約為11歲；兒童組的平均發(fā)病年齡為3.4歲，平均治療年齡為8.5歲；這說(shuō)明越早期發(fā)病的患者越快失去了運(yùn)動(dòng)功能，而晚期發(fā)病患者的運(yùn)動(dòng)功能自然保持達(dá)10-20年。在38個(gè)月的觀察期內(nèi)，3例（1.3%）停止了諾西那生鈉治療，14例（6.1%）失去隨訪，缺少治療12個(gè)月后的數(shù)據(jù)。受COVID-19影響，17例（7.4%）曾出現(xiàn)6個(gè)月以上的隨訪中斷。

主要評(píng)價(jià)結(jié)果

6分鐘步行距離(6MWT)

在觀察期內(nèi)，兒童組、成年組患者的步行距離均獲得改善。以治療后第38個(gè)月與基線比較，兒童組整體步行距離增加了39.3m，成年組增加了24.4m。各組6MWT隨時(shí)間的變化如圖1-A。如果僅分析基線和38個(gè)月時(shí)都有步行距離測(cè)試的患者，兒童組平均增加了83.0m(n=18)，成年組平均增加了46.0m(n=27)。31 (27.2%)例兒童患者和31(26.5%)例成年患者的步行距離改善≥30m。其中5例成年患者曾出現(xiàn)步行距離減少。2例具有3個(gè)SMN2拷貝數(shù)的兒童患者在7.5-10歲時(shí)失去了獨(dú)立步行能力，此時(shí)距開(kāi)始諾西那生鈉治療分別為13.5和25.8個(gè)月，其中1例改用利司撲蘭治療。

圖1. 6MWT的時(shí)間變化曲線（A）和治療響應(yīng)性分析（B）

基線時(shí)6MWT≥500m的患者包括9（7.9%）例兒童、18（5.4%）例成人，第38個(gè)月各對(duì)應(yīng)為10(18.2%)、9(16.4%)。如圖1-B，在前14個(gè)月的治療中，20(19.4%)例兒童、23(21.1%)例成人的6MWT增加≥30m；5(4.9%)例兒童、8(7.3%)例成人的6MWT下降≥30m。推斷性分析顯示，SMN2拷貝數(shù)是唯一顯著影響6MWT改善的變量，且患者基線狀態(tài)越好，如無(wú)疲勞，步行距離較高，經(jīng)治療后步行距離增加幅度越大。

HFMSE和RULM評(píng)估

基于第38個(gè)月時(shí)HFMSE的評(píng)估顯示，兒童組(+5.3)得分有改善，成年組(– 1.4)基本無(wú)變化；38(33.3%)例兒童、42(35.9%)成人的改善幅度達(dá)臨床意義，但有11(9.4%)例成人的分值下降≥3。基線時(shí)分值≥60的患者包括22(19.3%)例兒童、14(12.0%)例成人，至第38個(gè)月時(shí)，分別對(duì)應(yīng)17(31.0%)、4(7.3%)。

基于第38個(gè)月時(shí)RULM的評(píng)估顯示，兒童組(+2.8)得分有改善，成年組(–0.5)基本無(wú)變化；27(23.7%)例兒童、17(14.5%)成人的改善幅度達(dá)臨床意義，僅3(2.6%)例成人分值下降≥2�；�線時(shí)分值≥35的患者包括34(29.8%)例兒童、79(67.5%)例成人，至第38個(gè)月時(shí)，分別對(duì)應(yīng)24(43.6%)、31(56.4%)。推斷性分析顯示，基線分值較低是唯一顯著影響治療響應(yīng)的因素。

呼吸和延髓功能

基線時(shí)，無(wú)患者需呼吸支持或鼻飼管，但治療期內(nèi)3(2.6%)例成人偶爾需接受非侵入性呼吸支持，1(0.9%)例兒童用了大約6個(gè)月的鼻飼管。用力肺活量（FVC）在基線和后續(xù)治療均正常、穩(wěn)定。

疲勞

兩組患者的疲勞癥狀都有改善。整體比較可見(jiàn)，第38個(gè)月時(shí)僅有10(9,1%)患者報(bào)告了疲勞，2例兒童，8例成人，而基線時(shí)有69(29.9%)例疲勞。

不良事件

研究期內(nèi)，共有40例患者出現(xiàn)50次不良事件(AE），其中32(64.0%)次為住院事件，最常見(jiàn)的AE為腰椎術(shù)后綜合征(26.0%)、骨折類(lèi)事件(36.0%)、感染(16.0%)、心臟問(wèn)題(6%)、疼痛(2%)及其他(14.0%)，無(wú)患者死亡；其中16(32%)次AE可歸為治療師原因。

討論與總結(jié)

在歐洲和很多地區(qū)，諾西那生鈉被批準(zhǔn)用于任何年齡、類(lèi)型的SMA患者，但對(duì)無(wú)需臥床患者的療效和安全性證據(jù)并不多，因?yàn)楹芏噌t(yī)療報(bào)銷(xiāo)政策排除了這類(lèi)患者。本項(xiàng)來(lái)自真實(shí)世界的患者數(shù)據(jù)證實(shí)，無(wú)需臥床的兒童、成年SMA患者在接受諾西那生鈉長(zhǎng)期治療中，有助于病情穩(wěn)定和運(yùn)動(dòng)功能的改善或保持，尤其是步行距離的增加有很大機(jī)會(huì)可達(dá)到臨床意義。在自然病程下，SMA患者失去行動(dòng)能力的平均年齡為14歲。本項(xiàng)研究的患者多屬于SMA-3b類(lèi)型，與SMA-3a型比較，疾病進(jìn)展偏慢，也就容易顯示藥物療效。盡管如此，在缺少治療干預(yù)情況下，患者病情逆轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)很低，這凸顯了諾西那生鈉治療的必要。

參考文獻(xiàn)

1.SMArtCARE study group, et al. Improvements in Walking Distance during Nusinersen Treatment - A Prospective 3-year SMArtCARE Registry Study. J Neuromuscul Dis. 2023;10(1):29-40.

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